Lewis urodził się jako najstarszy syn małżeństwa Matthew Lewisa seniora oraz Frances Lewis. Jego ojciec przyszedł na świat na Jamajce w 1750 roku, był sekretarzem stanu w Ministerstwie Wojny i miał z tej racji pokaźne pobory. Matka Lewisa opuściła męża w 1781 i związała się z muzykiem. Łączący się z tym skandal wymagał złożenia pozwu o rozwód, co było procesem wymagającym aprobaty parlamentu. Postępowanie jednak się nie odbyło, a rodzice Lewisa żyli od tego czasu oddzielnie.
Podczas studiów w Westminster School oraz w Christ Church College, które miały go przygotować do kariery dyplomatycznej, Lewis spędzał trochę czasu w różnych europejskich krajach, w szczególności po to aby poszerzać umiejętności językowe. Po wizycie w Paryżu w 1791 roku, spotkał w Weimarze Goethego, Schillera, oraz Wielanda i zapoznał jego przyjaciela Byrona z Faustem. W 1794 roku został attaché kultury brytyjskiej ambasady w Hadze.
W latach 1796-1802 Lewis był członkiem brytyjskiej Izby Niższej i reprezentował tam Hindon. Chociaż jego rodzina wywodziła się od właścicieli niewolników, w 1807 głosował on za jego zniesieniem. Po kilku latach oddał swój mandat, aby w całości poświęcić się literaturze. Mógł on sobie pozwolić na ową niezależność, ponieważ w 1812 ojciec pozostawił mu spory majątek. W 1815 Lewis odwiedził w przeciągu czterech miesięcy swoje posiadłości na Jamajce, w tym czasie powstała książka Journal of a West Indian Proprietor (opublikowana posthum). Odwiedzał on także Szwajcarię oraz Włochy, gdzie spotykał swoich przyjaciół Byrona oraz Mary Shelley. Podczas swojej kolejne wizyty na Jamajce w 1817, gdzie wstawiał się za poprawą warunków życiowych niewolników, zachorował na żółtą febrę i zmarł w drodze powrotnej. Jego prochy zostały oddane morzu.